Брой 1/2025, Статии

PTEN-свързан хамартомен туморен синдром – генетични основи и клинични случаи

Публикувана на от admin

Т. Делчев1,2, Д. Атова1,2, Т. Русков1, М. Средкова1, Цв. Велева1,2, Д. Авджиева-Тзавелла1,2

1Клиника за лечение на деца с генетични заболявания, СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“, София
2Катедра по педиатрия, МУ – София

Резюме

PTEN-свързаният хамартомен туморен синдром (PHTS) е ултрарядко автозомно-доминантно състояние, дължащо се на патогенни варианти в гена PTEN. Включва четири различими фенотипни форми: синдром на Cowden (CS), синдром на Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), PTEN-свързан синдром на Proteus (PS) и PTEN-свързан Proteus-like синдром. Отговорният ген е мултифункционален туморен супресор.

Представяме два случая на PHTS. Първият пациент е момиче на 17 години с макроцефалия, лицев дисморфизъм, психомоторно изоставане, епилептични пристъпи и атипичен аутизъм. Вторият е 2-годишно момче с психомоторно изоставане, мускулна хипотония, лицев дисморфизъм, невиреене и макроцефалия. От проведеното цялостно екзомно секвениране при първия случай се установи хетерозиготен, вероятно патогенен вариант c.158T>C (p.Val53Ala) в гена PTEN, а при втория – хетерозиготен, вероятно патогенен вариант c.755A>G p.(Asp252Gly) в същия ген.

Установeните варианти в гена PTEN при нашите пациенти причиняват фенотип, съвпадащ в най-голяма степен със синдрома на Cowden. Тези находки потвърждават генетичната и фенотипната вариабилност на PHTS, разширяват разбирането ни за това рядко състояние и позволяват навременен скрининг за асоциираните неопластични процеси.

Ключови думи: PTEN-свързан хамартомен туморен синдром, синдром на Cowden, макроцефалия

To access this content, you must purchase Годишен абонамент.

Библиография

  1. Hansen-Kiss E, Beinkampen S, Adler B, et al. A retrospective chart review of the features of PTEN hamartoma tumour syndrome in children. J Med Genet. 2017; 54:471–8.
  2. Yehia L, Eng C. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. GeneReviews; University of Washington, Seattle, Feb 2021; 1-25.
  3. Yehia L, Eng C. 65 Years of the double helix: One gene, many endocrine and metabolic syndromes: PTEN-opathies and precision medicine. Endocr Relat Cancer. 2018; 25: T121–T140.
  4. Yehia L, Eng C. PTEN hamartoma tumour syndrome: what happens when there is no PTEN germline mutation? Hum Mol Genet. 2020; 29: R150–R157.
  5. Yehia L, Keel E, Eng C. Clinical spectrum of PTEN mutations. Annu Rev Med. 2020; 71:103–16.
  6. Butler MG, Dasouki MJ, Zhou XP, et al. Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. J Med Genet. 2005; 42:318–21.
  7. Zhou XP, Marsh DJ, Morrison CD, Chaudhury AR, Maxwell M, Reifenberger G, Eng C. Germline inactivation of PTEN and dysregulation of the phosphoinositol-3-kinase/akt pathway cause human Lhermitte-Duclos disease in adults. Am J Hum Genet. 2003a;73:1191–8.
  8. Busch RM, Srivastava S, Hogue O, et al. Neurobehavioral phenotype of autism spectrum disorder associated with germline heterozygous mutations in PTEN. Transl Psychiatry. 2019; 9:253.
  9. Tan MH, Mester J, Ngeow J, et al.  Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012; 18:400–7.
  10. Zhou XP, Waite KA, Pilarski R, et al. Germline PTEN promoter mutations and deletions in Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome result in aberrant PTEN protein and dysregulation of the phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway. Am J Hum Genet. 2003b;73:404–11.
  11. Goffin A, Hoefsloot LH, Bosgoed E, et al. PTEN mutation in a family with Cowden syndrome and autism. Am J Med Genet. 2001; 105:521–4.
  12. Lee YR, Yehia L, Kishikawa T, et al. WWP1 gain-of-function inactivation of PTEN in cancer predisposition. N Engl J Med. 2020; 382:2103–16.
  13. Ngeow J, Eng C. Germline PTEN mutation analysis for PTEN hamartoma tumor syndrome. Methods Mol Biol. 2016; 1388:63–73.
  14. Pilarski R. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: A Clinical Overview. Cancers (Basel). 2019 Jun 18; 11(6):844. doi: 10.3390/cancers11060844. PMID: 31216739; PMCID: PMC6627214.
  15. Papa A, Wan L, Bonora M, et al. Cancer-associated PTEN mutants act in a dominant-negative manner to suppress PTEN protein function. Cell. 2014; 157:595–610.
  16. Frazier TW, Embacher R, Tilot AK, et al. Molecular and phenotypic abnormalities in individuals with germline heterozygous PTEN mutations and autism spectrum disorder. Mol Psychiatry. 2015; 20:1132–8.
  17. Komiya T, Blumenthal GM, DeChowdhury R et al. A pilot study of sirolimus in subjects with Cowden syndrome or other syndromes characterized by germline mutations in PTEN. Oncologist. 2019; 24:1510–e1265.
  18. Sahin M et al. Everolimus treatment of a PTEN hamartoma tumor syndrome – a double-blind drug-placebo cross-over clinical trial (NCT02461446), Boston Children’s Hospital, ongoing – last update 10. 2024.
  19. Biesecker LG, Happle R et al. Cowden syndrome: diagnostic criteria, differential diagnosis, and patient evaluation. Am J Med Genet. 1999; 84:389–95.

Адрес за кореспонденция:

Клиника за лечение на деца с генетични заболявания

СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“

МУ – София,

бул. „Акад. Иван Гешов“

e-mail: trayan_delchev@abv.bg